Первичный операбельный рак молочной железы: Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению.
Опубликовано в Annals of Oncology 18 (Supplement 2): ii5–ii8, май 2007 г.

    Диагноз выставляется на основании клинического осмотра, рентгенологического обследования (маммография и ультразвуковое исследование обеих молочных желез, в особых случаях - магнито-резонансная томография или другие методики) и патоморфологического исследования. Морфологический диагноз должен быть подтверждён путём тонкоигольной биопсии (ТАБ) или трепан-биопсии до любого хирургического вмешательства. Заключительный патоморфологический диагноз  должен быть сформулирован в соответствии с классификацией ВОЗ и классификацией Международного Противоракового  Союза TNM (6-я ред, 2002 г.) после исследования всех удалённых тканей.

Стадирование и оценка риска

В случае проведения предоперационной системной терапии (химиотерапия, гормонотерапия), полное клиническое стадирование должно быть выполнено до её начала. В случае первичного выполнения хирургического вмешательства, патоморфологическая классификация по TNM  проводится основываясь на микроскопии с окраской гематоксилин-эозином: определяется гистологический тип опухоли, степень дифференцировки и состояние краёв резекции.
определение рецепторов к эстрогену (ER)  и прогестерону (PgR) является обязательным, предпочтительно методом иммуногистохимического исследования. В заключении должно быть указано процентное соотношение ER- и PgR-положительных клеток.  В соответствии с Сент-Галленским соглашением, рецепторный статус более не относится к факторам прогноза, а является фактором определения вида лечения.
Одновременно, должно быть выполнено иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов HER2-neu  для планирования лечения. Когда полуколичественный анализ иммуногистохимии - неопределённый (++), должна быть исследована амплификация гена HER2-neu методами FISH или CISH.  Возможно первоначальное определение  методами FISH или CISH без проведения иммуногистохимического исследования.

Обследование, необходимое для стадирования, включает в себя: клиническое обследование, оценку менструального статуса, общий (развёрнутый) анализ крови, биохимическое исследование, включая печёночные ферменты, щелочную фосфатазу, содержание кальция.
Этот объём исследований необходим для всех пациентов, и является достаточным для пациенток с небольшими опухолями без поражения лимфоузлов. В остальных случаях, особенно при планировании предоперационной химиотерапии, дополнительные исследования необходимо планировать до оперативного вмешательства, а не после. Пациентам с высоким риском (прорастание опухолью кожи или фиксация к грудной стенке, поражение более 4-х лимфоузлов) или при наличии клинических симптомов (подозрения) наличия метастазов, требуется выполнить рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, сканирование костей скелета.

Планирование лечения.

План лечения базируется в первую очередь на оценке рецепторного статуса опухоли и затем на оценке риска рецидивирования.
Сейчас проводится разделение на 3 группы риска: низкий, умеренный и высокий (Таблица 1). Сосудистая инвазия расценивается как важный прогностический фактор, особенно при опухолях без поражения лимфоузлов.
Планирование лечения рака молочной железы должно осуществляться консилиумом в составе хирурга-онколога, химиотерапевта и радиолога, и, при возможности, патоморфолога, с целью определения методик локального и системного лечения и их очерёдности.

Возможность наследственного рака молочной железы должна быть оценена и предложена консультация генетика родственницам больной.

Хирургическое лечение.
Инвазивный рак.

В основном, при операбельном раке, хирургическое вмешательство выполняется изначально. Объём операции может быть органосохраняющим или мастэктомии. Противопоказанием к органосохраняющей операции является: наличие мультицентричного роста, большой размер опухоли (3-4 см) при малом объёме молочной железы, ретро-сосковое расположение опухоли и наличие опухолевого роста в крае резекции.
Во всех случаях выполняется удаление подмышечных лимфоузлов или биопсия "сторожевого" лимфоузла.
Биопсия "сторожевого" лимфоузла может выполняться только в центрах, с доказанной опытностью и квалификацией персонала. Противопоказанием является наличие пальпируемых подмышечных лимфоузлов, опухоли Т3 и Т4, мультицентричный рост, наличие предшествующих операций в подмышечной области или больших операций на молочной железе, включая редукционную или увеличивающую маммопластику с имплантами, во время беременности или лактации и после неоадъювантной химиотерапии (вне Клинических Исследований)

После органосохраняющих операций настоятельно рекомендуется проведение лучевой терапии.
При выполнении мастэктомии, лучевая терапия рекомендована пациентам с поражением более 4-х лимфоузлов и для всех опухолей более 5-ти см.
 

Неинвазивный рак (рак in situ DCIS, LCIS).
Во всех случаях органосохраняющего лечения протокового рака "in situ" (DCIS), пациентам показано проведение лучевой терапии на молочную железу. Тамоксифен должен назначаться при наличии в опухоли рецепторов к эстрогену (ER+), при негативных опухолях, его влияние может быть неблагоприятным

Наличие долькового рака "in situ" (LCIS) является фактором риска развития в дальнейшем инвазивной опухоли и опухоль должна быть полностью удалена.

Системная неоадъювантная терапия

До начала системной терапии необходимо выполнить гистологическое исследование и оценить факторы риска. Дополнительно, у этой группы пациенток необходимо исключить наличие отдалённых метастазов.
Неоадъювантная терапия показана при местно-распространенном раке (стадии IIIA, IIIB, IIIC) и может заключаться в проведении химотерапии или гормонотерапии на основании оценки прогностических факторов , как и при адъювантном лечении. По возможности, в дальнейшем проводится хирургическое и/или лучевое лечение с последующей системной терапией.
Неоадъювантная терапия может быть использована при больших опухолях для возможного в дальнейшем выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства.

Системная адъювантная терапия

 Выбор адъювантной терапии основан на 2-х основных факторах:
 - определение гормоночувствительности опухоли;
- определение риска рецидива
(Таблица 1);

* опухоли с чёткой или высокой экспрессией ER и/или PgR, считаются гормонозависимыми.
* опухоли, не содержащие рецепторов, считаются гормоно-независимыми.
* к опухолям с неопределённо гормоночувтсвительностью относят опухоли с содержанием рецепторв в менее чем 10% клеток, отсуттсвие рецепторов к прогестерону, гиперэкспрессия HER2 и, возможно, "факторов инвазии" uPA и PAI-1.

Пациентки  с гормоночувствительными опухолями могут получать гормонотерапию или комбинацию химиотерапии и гормонотерапии (Таблица 2).

Пациентки с неопределённой чувствительностью обычно получают лечение  комбинацией химиотерапии и гормонотерапии.

При гормоно-нечувствительных опухолях наиболее выражен эффект химиотерапия, а гормонтерапия не должна проводиться.

В дополнение к химиотерапии и гормонотерапии, у пациенток с гиперэкспрессией или амплификацией HER2 должно быть рассмотрено адъювантное лечение Трастузумабом.

В каждом индивидуальном случае адъювантной терапии необходимо принимать во внимание как ожидаемые преимущества, так и побочные эффекты и желание пациента. Разработано несколько решений для облегчения взаимоотношений врача и пациента при определении необходимости адъювантной терапии. К числу наиболее популярных относятся Adjuvant! Online’ и Клиническое руководство National Comprehensive Cancer Network guidelines.
 

Таблица 1. Определение групп риска.

Низкий риск Отсутствие поражения лимфоузлов при наличии всех следующих факторов:
  • Возраст старше 35 лет;
  • Опухоль менее 2-х см;
  • Степень дифференцировки G-1 (высоко-дифференцированная);
  • Отсутствие инвазии сосудов;
  • Нет гиперэкспрессии или амплификации гена HER2.
Умеренный риск 1. Отсутствие поражения лимфоузлов при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
  • Возраст менее 35 лет;
  • Опухоль более 2-х см;
  • Степень дифференцировки G-2 или 3 (умеренно- или низко-дифференцированная);
  • Наличиие инвазии сосудов;
  • Имеется гиперэкспрессия или амплификация гена HER2;

2. Наличие метастаза  в 1-3 лимфоузлах при отсутствии гиперэкспрессии или амплификации гена HER2;
 

Высокий риск 1. Наличие метастаза  в 1-3 лимфоузлах при  гиперэкспрессии или амплификации гена HER2;;

2. Наличие метастазов в 4-х или более лимфоузлах

Таблица 2. Выбор метода адъювантной  системной терапии.

Категория риска Гормоночувствительность
Высокая Умеренная или неопределённая Отсутствует
Низкий риск ГТ или ничего. ГТ или ничего.

-

Умеренный риск ГТ или ХТ→ ГТ* ХТ→ ГТ*. ХТ.
Высокий риск ХТ→ ГТ*. ХТ→ ГТ*. ХТ.

    ГТ - гормонотерапия; ХТ - химиотерапия.
*
- При назанчении химиотерапии и тамоксифена, последний должен назначаться после завершения химиотерапии. Нет данных о совместном или последовательном назначении химиотерапии и ингибиторов ароматазы. Совместное применение химиотерапии и GnRHA ведёт к более быстрому прекращению функции яичников.

Эндокринная терапия.

Пациентам с явной или сомнительной гормоно-чувствительностью необходимо назначение соответствующей терапии (Таблицы 2 и 3.)
Женщинам в пременопаузе показано выключение функции яичников и приём тамоксифена (20 мг/сут в течение 5-ти лет), либо только приём тамоксифена .
Удаление яичников или их облучение приводят к необратимому прекращению функции.
Аналоги гонадотропин-релизинг-гормона (GnRHA), как например Золадекс 3,6 мг подкожно каждые 28 дней, приводят к обратимому подавлению функции яичников. Они назначаются по крайней мере на 2 года, однако оптимальная продолжительность такого лечения пока не установлена.
Одновременное назначение GnRHA с ингибиторами ароматазы (ИА) у пременопаузальных женщин не показано (вне Клинических Исследований).
Использование ингибиторов ароматазы у пременопаузальных женщин нецелесообразно в связи с неэффективностью.

В постменопаузе, адъювантная терапия должна включать ингибиторы ароматазы, хотя бы на определённом этапе.
Пока не установлено, должны ли ингибиторы ароматазы назначаться сразу и на какой именно период.
Тамоксифен по прежнему является препаратом выбора, с последующим переходом на ингибиторы ароматазы через 2-3 года или после 5-ти лет приёма тамоксифена.
Адъювантное назначение ингибиторов ароматазы улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению с тамоксифеном.
Это было доказано в случаях применения:

1) Анастрозола (1 мг/сут. в течение 5-ти лет) или Летрозола (2,5мг/сут. в течение 5-ти лет) в режиме первой линии гормонотерапии;
2) Экземестана (25 мг/сут) или  Анастразола (1 мг/сут.) после 2-3 лет приёма тамоксифена;
3)Летрозола (2,5мг/сут.) или Анастразола (1 мг/сут.) по сравнению с плацебо после 5-ти лет приёма тамоксифена.

Побочные эффекты длительного приёма ингибиторов ароматазы на сердечно-сосудистую и костную систему, являются предметом беспокойства. Женщины, принимающие ингибиторы ароматазы, должны получать дополнительно витамин D и препараты кальция. В то же время, нет чётких данных о пользе одновременного назначения с ингибиторами ароматазы бифосфонатов.
 

Таблица 2. Выбор метода адъювантной  гормонотерапии

Категория риска Пременопауза Постменопауза
Низкий риск Там, или ничего, или GnRHA. ТамИА, или ИА, или Там, или ничего.
Умеренный риск Там (±ОС) (±ХТ), или ХТТам (±ОС), или Там, или ОС. Там→ИА, или ИА, или ХТТамИА, или ХТИА
Высокий риск ХТТам, или ХТТам + OС, или ХТ(ИА+ OС) ХТТам→ИА или ХТИА

  Там - Тамоксифен; ИА - ингибиторы ароматазы; GnRHA - аналоги гонадотропин-релизинг-гормона (гозерелин, золадекс); ХТ - химиотерапия; ОС - овариальная супрессия (выключение функции яичников);
 
( ) В скобках указаны варианты терапии, которые сейчас изучаются в Клинических Исследованиях.

Химиотерапия.

Адъювантная химиотерапия для женщин с высоким или умеренным риском (Таблицы 1, 2 и 3.), должны проводиться комбинацией препаратов (Таблица 4).
В 2006 г. был достигнут консенсус о необходимости включения в схему антрациклинов и проведении не менее 4-х курсов химиотерапии.
Таксаны должны использоваться у женщин с высоким риском, особенно при гормоно-нечувствительных опухолях.
Проведение высокодозной терапии с профилактическим назначением колоние-стимулирующих факторов остаётся предметом обсуждения.

Таблица 4. Схемы и режимы химиотерапии.

Режим Количество курсов Продолжительность курса (в неделях)
ACMF 4 4  (8) 3   4
CEF 6 4
ACT 4 4 3   3
ACT  (G-CSF) 4 4 2   2
DAC 6 3
FECD 3   3 3   3
FEC100 6 3
ADCMF 3   3   3 3   3   4

A -доксорубицин; C - циклофосфан; D - доцетаксел; E - эпирубицин;
F- фторурацил G-CSF - филграстим; M - метотрексат; T- паклитаксел;
CMF - комбинация циклофосфана, фторурацила и метотрексата.


Трастузумаб.
Пациентки с гиперэкспрессией HER2 (+++) или амплификацией гена могут получить положительный эффект от назначения Трастузумаба.
Нет данных для назначения Трастузумаба у пациенток с небольшими (менее 1 см.) опухолями без поражения лимфоузлов и у этой группы больных побочные эффекты могут превышать возможные преимущества.
По данным фармако-кинетических исследований, трёх-недельный режим введения (6 мг/кг) считается эквивалентным еженедельному (2 мг/кг).
стандарт продолжительности применения Трастузумаба пока не установлен и пока рекомендовано его применение в течение года.
Трастузумаб может назначаться паралельно с таксанами, но не с антрациклинами. Даже при назначении Трастузумаба после антрациклинов, отмечается кардиотоксический эффект и оценка сердечной деятельности должна проводиться регулярно.

Диспансерное наблюдение.

Необходим тщательный опрос с оценкой симптомов и клинический осмотр каждые 3-6 месяцев в течение 3-х лет, а затем ежегодно. Особый акцент необходимо делать на отсроченные побочные эффекты (как например, остеопороз).
Маммография с оперированной стороны (при органосохраняющих операциях) и противоположной железы выполняется раз в 1-2 года.
Для бессимптомных пациенток не  рекомендуется рутинное углублённое обследование: клинический и биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, сканирование костей скелета, УЗИ печени, КТ грудной клетки или брюшной полости и определение любых онкомаркеров, как например СА-15 или раково-эмбрионального антигена.

Перевод -  А.А. Берзой.
======================================================================================================

  • Когда "Стандартов" - недостаточно. 
    Robert J. Weil 
    Институт опухолей головного мозга, Огайо, США (перевод -  А.А. Берзой)

Не так давно, во второй половине дня в пятницу, мне позвонил весьма грамотный и толковый  онколог - Д-р Z., заключения которого всегда оказывались точными. "Вы не могли бы сделать мне одолжение - посмотреть пациентку? Я знаю, что она не "хирургическая" больная, но возможно Вы хотя бы пообщаетесь с ней и её мужем."
"А в чём, собственно проблема?" спросил я.
    "Шерилл - молодая женщина, недавно вышла замуж, но у неё распространённая опухоль надпочечника".
Он продолжил: "Мы перепробовали все режимы химиотерапии, какие могли, но остановить прогрессирование не удалось. У неё множественные метастазы в лёгкие с кровохарканьем и одышкой при малейшей нагрузке. В последние дни у неё развились сильнейшие головные боли, а сегодня утром, когда она пошла в ванную, появились нарушения речи, ходьбы, недержание мочи . МРТ выявило по крайней мере 3 опухолевых очага.
Мне больше нечего ей предложить, в лучшем случае, у неё есть ещё пара месяцев....   
Она всё понимает, но хочет продолжать попробовать."
 Я мог ответить лишь "Похоже, это действительно выше наших возможностей".
"Я знаю, но...  можете ли Вы хотя бы просто поговорить с ней и её мужем?
 Это будет полезно всем нам, особенно услышать ещё одно мнение."
 "Хорошо.  Что Вы уже ей рассказали?"
"Всё. И тем не менее, хочу, чтобы она услышала ещё одно мнение."

Я положил телефон и вывел на экран компьютера снимки МРТ.
Три опухоли в левой гемисфере, каждое больше предыдущего: затылочная доля, моторная зона и зона Брокка. Большой отёк ткани и масс-эффект.
У пациентки с метастазами в лёгком, один из которых около 6 см. в диаметре. Нет возможности системной терапии.
О чём, интересно, доктор  Z. себе думал?
Облучение всего головного мозга и кортикстероиды возможно несколько помогут ей, но тогда 3 недели она проведёт в лучевой терапии.
В каждом учебнике, в каждой статье, в каждом клиническом руководстве чётко прописано: хирургическое вмешательство в такой ситуации не показано!
Довольно неохотно я отправился в онкологическое отделение.
Мы с д-ром Z. снова обговорили ситуацию и я сказал, что хирургическое вмешательство не является оправданным у данной пациентки и в таких случаях вообще. "Я знаю", он ответил. "Но я уверен, что она хочет хотя бы поговорить с Вами.
И я считаю, её будет полезно услышать это от Вас. Спасибо большое."

    Войдя в смотровой кабинет, я увидел именно то, что ожидал: Шерилл оказалась худенькой, измождённой, усталой женщиной. Она шумно дышала, полулёжа в кресле, склонив голову на плечо мужа.
Что, собственно десь нужно или можно обсуждать?
Тем не менее, оня мягко улыбнулась, когда я представился и постаралась выпрямиться в кресле, но я попросил её сидеть так, как она себя удобнее чувствует. Она была тихой, но вела себя уверенно.
 Я обследовал её - слабо выраженная афазия, чувствительность в порядке, выраженный левосторонний гемипарез и гемианопсия (прим. - нарушение зрения). Всё то, что можно было ожидать после просмотра снимков, за исключением её спокойствия и рассудительности.

"Я знаю, что это - конец...  Я знаю". Голос был твёрдый и решительный.
"Мой муж и я всё-таки хотим попробовать что-либо предпринять.
Больше всего я хочу уехать домой. Мы хоте ли бы поехать в горы,  сходить в кино, выбраться на пикник на пляже, провести ночь под звёздами..."

Мне было трудно что-нибудь ответить, вернее - нечего.
Она была невозмутимой, но её эмоции казалось можно потрогать.
Её муж сидел молча, но одобрительно кивал головой в такт каждому её слову.
Мы проговорили более часа. Я высказал все причины, по которым операция считается противопоказанной: прогрессирующее системное поражение, необходимость операции в зонах высокой активности головного мозга и высокую вероятность даже ухудшить имеющиеся симптомы, так что она не сможет получить того времени, которое есть у неё сейчас.
В итоге, она спросила: "Но почему - "нет", если я всё знаю и понимаю?"

Я вышел и позвонил д-ру Z. и сказал ему, как и Шерилл: "Конечно, я могу выполнить операцию, но только потому, что это "можно" - не означает, что мне "нужно" её делать.
Д-р Z обдумал ситуацию и сказал: "Шерилл и её супруг - умные люди. Я уверен, они всё поняли по Вашим объяснениям. Я думаю, у неё есть два, ну может быть три месяца. Почему бы Вам не взяться за операцию?"
"Потому, что я могу сделать гораздо хуже!
И те два месяца, что ей отведены, могут быть гораздо хуже, чем сегодняшнее её состояние. Вернуться назад - невозможно".

Вдвоём мы вновь вошли в смотровую.
Шерилл сказала: "Я понимаю все причины, почему это нецелесообразно, но мы действительно хотим попробовать.
Это мой единственный шанс."

В понедельник, после назначения стероидов, когда состояние Шерилл несколько улучшилось, мы удалили все три опухоли через отдельные разрезы. Операция прошла под местной анестезией с добавлением нейролептиков, чтобы чётко ориентироваться в зонах мозга и избежать легочных осложнений.
Операция прошла без осложнений и уже ночью она могла поднимать левую руку и ногу.
В пятницу, она самостоятельно вышла из госпиталя. Зрение и речь улучшались и вернулись к норме ещё через неделю.

Через 42 дня после операции в офисе раздался звонок. Это звонил муж Шерилл
"Я хотел Вам сказать, сегодня утром Шерилл умерла. Ночью началось легочное кровотечение, утром оно возобновилось сильнее, а когда я привёз её в госпиталь, она просто била фонтаном. Мы не смогли её спасти"
"Мне очень жаль. Шерилл была потрясающей женщиной - сильная и храбрая.
"Благодарю Вас. Вы знаете, мы не сделали всего того, что собирлись, но мы старались.
И Шерилл сказала мне по дороге в госпиталь этим утром, что это были самые счастливые 6 недель в её жизни"

И я подумал, почему нет? Да, почему - нет?

J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1807-9
 

  • Самопроизвольные и медицинские аборты не связаны с повышенным риском рака молочной железы у молодых женщин.
    Michels KB, Xue F, Colditz GA, Willett WC.

Медицинские аборты всегда непосредственно ассоциировали с увеличением риска развития рака молочной железы.
Ретроспективные когортные исследования однако не подтвердили такой взаимосвязи.

В Исследование "Nurses' Health Study II", начавшееся в 1993 г.,  было включено 105 716 женщин в возрасте от 29 до 46 лет.
Частота медицинских и самопроизвольных абортов изучалась при включении в исследование, затем данные обновлялись каждые 2 года.  Искусственные аборты были у 15% (16.118) женщин, а 21% (21 753) отметили наличие в прошлом самопроизвольных абортов.

За время с 1993 по 2003 гг. было диагностировано 1.458 новых случаев рака молочной железы.
Риск развития рака при искусственном аборте составил 1,01 и при самопроизвольном - 0,89.

Для искусственных абортов не было выявлено взаимосвязи с раком молочной железы ни в зависимости от числа абортов, ни в зависимости от возраста, ни от числа родов или времени аборта по отношению к родам (первая беременность закончилась  родами или абортом). 

Arch Intern Med. 2007;167:814-820.

·         Самые последние публикации в научных журналах (English) 

Предыдущий выпуск

 

 Последнее изменение документа:
Хостинг от uCoz